Nei topi la proteina HspB8 elimina le molecole tossiche possibili cause della Sla
La HspB8 favorisce l’eliminazione delle molecole tossiche, almeno nei topi. Lo studio, pubblicato su Human Molecular Genetics, è stato condotto da un’equipe dell’Università degli Studi di Milano
Una nuova ricerca di un’equipe dell’Università di Milano individua in una proteina una possibile chiave per studiare una classe di farmaci utili a arginare l’avanzata di questa patologia. La HspB8, questo il nome della microproteina per ora scoperta solo nei topi, potrebbe favorire l’eliminazione delle molecole tossiche responsabili della Sla. Lo studio, appena pubblicato su Human Molecular Genetics, è stato condotto da Angelo Poletti e dai suoi scienziati dell’Università degli Studi di Milano, insieme a quelli dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri. La ricerca è stata resa possibile grazie a finanziamenti di Telethon e Fondazione Cariplo.
Nei malati di Sla si verifica una progressiva perdita dei motoneuroni, le cellule nervose che comandano i muscoli e quindi attività vitali come movimento, linguaggio, deglutizione e respirazione. Da tempo i ricercatori sanno che nei motoneuroni con Sla ci sono proteine dalla struttura anomala, il cui accumulo può provocare il malfunzionamento e quindi la morte di queste cellule. L’accumulo di queste ‘scorie’ dipende da un complesso sistema di enzimi, chiamato proteasoma. Lo studio di Poletti e collaboratori dimostra che, nei topi, se viene aumentata la produzione della proteina HspB8 (che di solito si attiva in risposta a danni cellulari) si dà il via a uno speciale meccanismo che alla fine “rimuove quasi interamente dai motoneuroni le forme insolubili delle proteine neurotossiche responsabili della Sla”.
Questa azione benefica della HspB8, continuano gli esperti, “impedisce che le proteine responsabili della morte cellulare possano accumularsi in aggregati intracellulari e/o che le proteine neurotossiche possano danneggiare le funzioni dei motoneuroni, portando ad un effetto protettivo contro eventuali danneggiamenti di queste cellule”. Lo studio apre la strada anche a una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che scatenano la Sla, nella speranza un giorno di poter trovare una cura. La scoperta potrebbe portare in futuro a preparare farmaci adatti a combattere questa grave malattia.
FONTE: REPUBBLICA- SALUTE
DI SEGUITO L’ABSTRACT IN LINGUA INGLESE
Hum Mol Genet. 2010 Jun 22. [Epub ahead of print]
The Small Heat Shock Protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS).
Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A.
Dipartimento di Endocrinologia, Fisiopatologia e Biologia Applicata (Center of Excellence on Neurodegenerative Diseases, CEND) Universita’ degli Studi di Milano, Milano, Italy.
Abstract
Several neurodegenerative diseases, including Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), are characterized by the presence of misfolded proteins, thought to trigger neurotoxicity. Some familial forms of ALS (fALS), clinically indistinguishable from sporadic ALS (sALS), are linked to superoxide dismutase 1 (SOD1) gene mutations. It has been shown that the mutant SOD1 misfolds, forms insoluble aggregates and impairs the proteasome. Using transgenic G93A-SOD1 mice, we found that spinal cord motorneurons, accumulating mutant SOD1, also overexpress the small heat shock protein HspB8. Using motorneuronal fALS models, we demonstrated that HspB8 decreases aggregation and increases mutant SOD1 solubility and clearance, without affecting wild type SOD1 turnover. Notably, HspB8 acts on mutant SOD1 even when the proteasome activity is specifically blocked. The pharmacological blockage of autophagy resulted in a dramatic increase of mutant SOD1 aggregates. Immunoprecipitation studies, performed during autophagic flux blockage, demonstrated that mutant SOD1 interacts with the HspB8/Bag3/Hsc70/CHIP multiheteromeric complex, known to selectively activate autophagic removal of misfolded proteins. Thus, HspB8 increases mutant SOD1 clearance via autophagy. Autophagy activation was also observed in lumbar spinal cord of transgenic G93A-SOD1 mice since several autophago-lysosomal structures were present in affected surviving motor neurons. Finally, we extended our observation to a different ALS model, and demonstrated that HspB8 exerts similar effects on a truncated version of TDP-43, another protein involved both in fALS and in sALS. All together, these results indicate that the pharmacological modulation of HspB8 expression in motorneurons may have important implications to unravel the molecular mechanisms involved both in fALS and in sALS.
PMID: 20570967 [PubMed - as supplied by publisher]